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Philippe Froguel - One of the best experts on this subject based on the ideXlab platform.
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co 68 l etude genomique et fonctionnelle des genes du diabete de type 2 confirme leur role dans les cellules beta pancreatiques
Diabetes & Metabolism, 2016Co-Authors: Fatou K Ndiaye, Loic Yengo, Philippe Froguel, Ana Ortalli, Marie Verbanck, Marlene Huyvaert, Clara Salazarcardozo, Lorella Marselli, Piero Marchetti, Amelie BonnefondAbstract:Introduction Grâce aux etudes d'association pangenomique [GWAS], plusieurs variants genetiques frequents [SNPs] ont ete identifies associes au diabete de type 2 (dT2). Des les premiers GWAS, les geneticiens ont rapidement considere que les genes proches des SNPs associes au dT2, etaient des genes de la cellule β pancreatique pourtant, peu d'etudes l'ont demontre. L'objectif de cette etude consiste a etudier l'expression de tous les genes du dT2 dans un panel de tissus humains et de realiser des etudes fonctionnelles de ces genes dans une lignee de cellule β pancreatique humaine (EndoCβH1), afin d'etudier leur role eventuel dans la secretion insulinique. Materiels et Methodes L'expression des genes a ete analysee dans un large panel de tissus humains via la technologie Nanostring. Une vingtaine de genes a ensuite ete selectionnes prioritairement selon leur specificite et leur niveau d'expression dans les ilots, cellules β et lignees humaines EndoCβH1, pour ensuite les investiguer dans les EndoCβH1. Pour ces etudes fonctionnelles, nous effectuons une extinction des genes par siRNA puis evaluons l'effet de cette extinction sur la secretion d'insuline apres stimulation au glucose et sur la respiration cellulaire (technologie SeaHorse). Resultats Nous avons identifie un enrichissement significatif des genes du dT2 dans les echantillons humains de pancreas entier et de cellules β pancreatiques. Apres l'extinction de certains genes (incluant KCNK16 et PRC1), nous avons observe une diminution de la secretion d'insuline apres stimulation au glucose dans les EndoCβH1. Conclusions Nous avons confirme que les genes du dT2 etaient bien des genes de la cellule β pancreatique, meme si leur expression n'est pas specifique a ces cellules. Pour certains genes nous avons observe des baisses de secretion insulinique en reponse au glucose apres leur extinction. Nous sommes en train de confirmer ces resultats et d'etudier l'effet de l'extinction des genes sur la respiration cellulaire des EndoCβH1.
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o31 deux scores de risque genetique sont fortement associes aux variations de glycemie a jeun et a l incidence d hyperglycemie et de diabete de type 2 dans l etude prospective d e s i r
Diabetes & Metabolism, 2014Co-Authors: Martine Vaxillaire, Loic Yengo, Stephane Lobbens, G Rocheleau, E Eury, Olivier Lantieri, Michel Marre, Beverley Balkau, Amelie Bonnefond, Philippe FroguelAbstract:Introduction Les meta-analyses d'etudes d'association pan-genomique de cohortes de sujets diabetiques de type 2 et normoglycemiques ont confirme 65 marqueurs genetiques (SNPs) formellement associes au risque de diabete de type 2 (dT2) et 36 SNPs associes aux variations de glycemie a jeun (GaJ). Toutefois, les effets genetiques individuels des alleles-a-risque sont modestes, et n'expliquent qu'une faible part de l'heritabilite du dT2 (~10 %) et de la variance de GaJ (~5 %). Dans l'etude prospective D.E.S.I.R, nous avons teste l'effet de 2 scores de risque genetique (SRG) sur la variation de traits metaboliques, ainsi que sur l'incidence a 9 ans et la prevalence de dT2 et d'hyperglycemie a jeun (HG). Materiels et methodes 65 SNPs associes au dT2 (SRG-1) et 24 SNPs associes aux variations de GaJ (SRG-2 : 65 + 24 SNPs) ont ete genotypes par puce ADN Metabochip (iSelect-Illumina) chez les participants de D.E.S.I.R. Les SRG ont ete analyses chez 4 075 sujets non diabetiques (GaJ Resultats SRG-1 et SRG-2 sont associes a l'augmentation de GaJ (β=0,0011mmol/l/allele/an, p [SRG-1]=8,2×10 -5 et p [SRG-2]=6,0×10 -6 ) et a l'incidence de dT2 ou HG (HR [SRG-1]=1,03, p=4,3×10 -9 ; HR [SRG-2]=1,04, p=1,0×10 -16 ). Ces SRG sont aussi fortement associes a la prevalence finale de dT2 (OR [SRG-1]=1,13, p=1,9×10 -14 ) et dT2 ou HG (OR [SRG-2]=1,07, p=7,8×10 -25 ). Pour chaque SRG, les sujets appartenant au tertile superieur montrent un risque de dT2 significativement plus eleve (HR [SRG-1]=1,97, p=9,1×10 -4 ; HR [SRG-2]=1,71, p=9,5×10 -3 ) comparativement aux sujets du tertile inferieur. Conclusion Notre etude montre que deux SRG modelisant les effets genetiques des alleles-a-risque de dT2 seuls ou combines a ceux associes a l'augmentation de GaJ peuvent identifier les individus les plus a risque de dT2.
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o36 methylation de l adn dans le foie et diabete de type 2
Diabetes & Metabolism, 2014Co-Authors: Stephane Cauchi, Loic Yengo, Stephane Lobbens, E Eury, Mickael Canouil, Audrey Leloire, O Poulain, F Pattou, Philippe FroguelAbstract:Introduction Le foie joue un role majeur mais encore mal connu dans le risque de diabete de type 2 (dT2) dont l'heritabilite est en partie expliquee par des facteurs genetiques et epigenetiques. Notre projet a donc pour but d'identifier et de caracteriser des marqueurs epigenetiques du tissu hepatique associes au dT2. Patients et methodes Nous avons analyse les profils de methylation de l'ADN sur plus de 450 000 sites a l'aide d'une puce Infinium Human Methylation 450 BeadChip (Illumina) dans le tissu hepatique de 96 patients dT2 et 96 normoglycemiques francais apparies sur l'âge, l'IMC et le genre. Resultats La methylation globale, en considerant l'ensemble des sites analyses par la puce, n'etait pas differente entre les patients dT2 et les individus controles. Cependant, l'etude site par site a pu mettre en evidence 15 marqueurs epigenetiques potentiels du dT2 (p -7 ). Conclusion Nous avons mis en evidence les premiers marqueurs epigenetiques du dT2 dans le foie. Il est maintenant necessaire d'etablir si ces variations sont partagees entre les differents types cellulaires et de caracteriser les defauts fonctionnels associes.
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p2084 methylation de l adn dans le foie et diabete de type 2 une etude pilote
Diabetes & Metabolism, 2013Co-Authors: Stephane Cauchi, Loic Yengo, E Eury, Audrey Leloire, O Poulain, F Pattou, Philippe FroguelAbstract:Objectif L’objectif principal de cette etude est d’identifier des marqueurs epigenetiques associes au risque de diabete de type 2 (dT2) par leurs effets sur l’action de l’insuline Patients et methodes Nous avons realise une etude pilote en comparant les profils de methylation de l’ADN sur le genome entier dans le tissu hepatique de 24 normoglycemiques et 24 patients dT2 apparies en utilisant des puces « Infinium HumanMethylation 450 Beadchip » de chez Illumina ® . Resultats De maniere globale, l’ADN du foie des individus dT2 a une tendance a etre demethyle (− 0,4 % ; p = 0,09) par rapport aux echantillons des individus normoglycemiques. Cependant, plus specifiquement, nous avons identifie une hypermethylation significative chez les patients dT2 (+ 2 % ; p = 2 × 10–7) au niveau d’un site sur le chromosome 10q11. Conclusion Nos donnees suggerent qu’il pourrait exister des marqueurs epigenetiques du dT2 dans le foie. Cependant, ces resultats doivent etre confirmes sur un plus grand echantillon et des analyses fonctionnelles restent necessaires afin d’etablir d’eventuelles associations avec l’expression des genes ou des traits metaboliques intermediaires.
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o61 le diabete de type 2 est responsable d anomalies chromosomiques somatiques en mosaiques qui sont pre cancereuses
Diabetes & Metabolism, 2013Co-Authors: Amelie Bonnefond, Loic Yengo, Stephane Lobbens, E Eury, B Balkau, G Charpentier, M Marre, Boris Skrobek, E Riboli, Philippe FroguelAbstract:Introduction Selon des resultats recents, l’âge entrainerait l’apparition d’anomalies chromosomiques somatiques en mosaiques (ACSM), c’est-a-dire la coexistence dans le sang de clones cellulaires ayant un caryotype distinct de celui present dans les autres cellules de la meme personne, qui predisent l’apparition de cancers (notamment hematologiques). Le diabete de type 2 (dT2) est considere comme une maladie causant une acceleration du vieillissement, et il est associe a une plus forte prevalence de tumeurs solides, lymphomes et leucemies. Pour tenter d’expliquer ce phenomene, nous avons evalue l’impact du dT2 sur l’apparition d’ACSM dans le sang. Materiels et methodes Nous avons analyse la presence d’ACSM (> 2Mb) dans l’ADN sanguin de 7 437 sujets (incluant 2 208 diabetiques de type 2 et 5 229 sujets controles) en utilisant des puces ADN de genotypage pangenomique de type « Metabochip » (Illumina). L’effet du dT2 sur l’occurrence d’ACSM detectees grâce a ces puces a ete evalue par une regression logistique ajustee a l’âge, au sexe, a l’indice de masse corporelle et a la stratification de la population (modelisee par cinq composantes principales). Resultats Nous avons trouve un effet fort et significatif du dT2 sur le risque d’ACSM (OR = 5,26 ; P = 5,12 × 10-5). L’association etait encore plus forte quand nous avons seulement analyse les patients diabetiques non obeses malgre la diminution de la puissance statistique (OR = 5,58 ; P = 4,88;× 10-5). Par ailleurs, les patients diabetiques porteurs d’ACSM ont une plus forte prevalence de complications diabetiques micro- et macro-vasculaires que les patients diabetiques non-porteurs (71,4 % versus 37,1 % ; P = 5,0 × 10-4). Conclusion Nous proposons que les formes les plus severes de dT2 peuvent favoriser le developpement d’ACSM dans le sang, ce qui pourrait contribuer a un risque plus fort de cancers (notamment hematologiques) chez les patients diabetiques de type 2.
Stephane Cauchi - One of the best experts on this subject based on the ideXlab platform.
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o36 methylation de l adn dans le foie et diabete de type 2
Diabetes & Metabolism, 2014Co-Authors: Stephane Cauchi, Loic Yengo, Stephane Lobbens, E Eury, Mickael Canouil, Audrey Leloire, O Poulain, F Pattou, Philippe FroguelAbstract:Introduction Le foie joue un role majeur mais encore mal connu dans le risque de diabete de type 2 (dT2) dont l'heritabilite est en partie expliquee par des facteurs genetiques et epigenetiques. Notre projet a donc pour but d'identifier et de caracteriser des marqueurs epigenetiques du tissu hepatique associes au dT2. Patients et methodes Nous avons analyse les profils de methylation de l'ADN sur plus de 450 000 sites a l'aide d'une puce Infinium Human Methylation 450 BeadChip (Illumina) dans le tissu hepatique de 96 patients dT2 et 96 normoglycemiques francais apparies sur l'âge, l'IMC et le genre. Resultats La methylation globale, en considerant l'ensemble des sites analyses par la puce, n'etait pas differente entre les patients dT2 et les individus controles. Cependant, l'etude site par site a pu mettre en evidence 15 marqueurs epigenetiques potentiels du dT2 (p -7 ). Conclusion Nous avons mis en evidence les premiers marqueurs epigenetiques du dT2 dans le foie. Il est maintenant necessaire d'etablir si ces variations sont partagees entre les differents types cellulaires et de caracteriser les defauts fonctionnels associes.
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p2084 methylation de l adn dans le foie et diabete de type 2 une etude pilote
Diabetes & Metabolism, 2013Co-Authors: Stephane Cauchi, Loic Yengo, E Eury, Audrey Leloire, O Poulain, F Pattou, Philippe FroguelAbstract:Objectif L’objectif principal de cette etude est d’identifier des marqueurs epigenetiques associes au risque de diabete de type 2 (dT2) par leurs effets sur l’action de l’insuline Patients et methodes Nous avons realise une etude pilote en comparant les profils de methylation de l’ADN sur le genome entier dans le tissu hepatique de 24 normoglycemiques et 24 patients dT2 apparies en utilisant des puces « Infinium HumanMethylation 450 Beadchip » de chez Illumina ® . Resultats De maniere globale, l’ADN du foie des individus dT2 a une tendance a etre demethyle (− 0,4 % ; p = 0,09) par rapport aux echantillons des individus normoglycemiques. Cependant, plus specifiquement, nous avons identifie une hypermethylation significative chez les patients dT2 (+ 2 % ; p = 2 × 10–7) au niveau d’un site sur le chromosome 10q11. Conclusion Nos donnees suggerent qu’il pourrait exister des marqueurs epigenetiques du dT2 dans le foie. Cependant, ces resultats doivent etre confirmes sur un plus grand echantillon et des analyses fonctionnelles restent necessaires afin d’etablir d’eventuelles associations avec l’expression des genes ou des traits metaboliques intermediaires.
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p128 identification de nouveaux polymorphismes genetiques associes au risque de diabete de type 2 chez les obeses et non obeses europeens
Diabetes & Metabolism, 2012Co-Authors: Stephane Cauchi, John R B Perry, Peter Almgren, Robert A Scott, Claudia Langenberg, Nicholas J Wareham, Leif Groop, Timothy M Frayling, P FroguelAbstract:Introduction L’obesite est un facteur de risque majeur du diabete de type 2 (dT2) mais l’indice de masse corporelle (IMC) varie sensiblement entre les patients dT2. C’est pourquoi, nous avons emis l’hypothese qu’en reduisant cette heterogeneite clinique, nous pourrions identifier de nouveaux variants genetiques associes a la maladie. Materiels et methodes Nous avons realise une etude pangenomique chez des europeens en comparant 2112 dT2 non obeses (IMC 2 ) et 4 123 dT2 obeses (IMC 30 kg/m 2 ) avec 54 412 controles non diabetiques qui n’etaient pas apparies pour l’IMC. Une replication des variants genetiques les plus associes au dT2 a ensuite ete effectuee chez 2 881 dT2 non obeses, 8 702 dT2 obeses et 18 957 controles non diabetiques. Resultats Un nouveau polymorphisme dans le gene LAMA1 etait plus frequent chez les dT2 non obeses que chez les non diabetiques (OR = 1,13 [1,09–1,18], P = 8,4×10-9) alors qu’il etait tres modestement associe au dT2 en comparant les patients obeses et les controles (OR = 1,03 [1,002 – 1,06], P = 0,04). Inversement, un polymorphisme dans le gene HMG20A etait plus frequent chez les dT2 obeses que chez les non diabetiques (OR = 1,11 [1,07–1,15], P = 1,3×10-8) alors que l’association etait tres modeste quand les dT2 non obeses etaient compares aux controles (OR = 1,09 [1,02–1,17], P = 0,015). De plus, nous avons montre que les variants genetiques de 29 des 36 loci valides par des etudes pangenomiques etaient plus associes au dT2 chez les non obeses que chez les obeses (P = 0,0002). Conclusion La prise en compte de l’IMC chez des patients dT2 a permis l’identification de nouveaux loci. L’impact des marqueurs genetiques du dT2 est plus important chez les non obeses que chez les obeses.
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p132 des variants peu frequents dans le gene hmga1 pourraient etre associes au diabete de type 2
Diabetes & Metabolism, 2011Co-Authors: M Marquez, Stephane Lobbens, Philippe Froguel, B Balkau, M Huyvaert, Sidonie Vivequin, G Charpentier, Stephane CauchiAbstract:Introduction Des etudes anterieures ont montre l'importance d'un cofacteur de transcription nomme HMGA1 dans la regulation de l'expression du recepteur a l'insuline, INSR. En effet, les souris Hmga1–/– developpent une insulino-resistance associee a un phenotype proche du diabete de type 2 humain (dT2). Ces resultats sont egalement observes chez des patients porteurs de deletions dans la region 3'UTR d'HMGA1. La plupart des polymorphismes decouverts par les etudes sur le genome entier etant associes a un defaut de la cellule β pancreatique, l'insulino-resistance pourrait etre, en partie, due a des variants rares situes sur des genes cles, comme HMGA1. Materiels et methodes Sur une population francaise, nous avons sequence HMGA1 (exons, promoteur et UTR) chez 368 individus dT2 et 372 individus controles. Les mutations associees au dT2 ont ete genotypees par HRM (High Resolution Melting) sur un echantillon independant compose de 2478 individus dT2 et 3188 individus controles afin de confirmer ces associations. Resultats Sur les 77 mutations identifiees par sequencage, 4 variants ont ete retrouves soit uniquement chez les individus dT2 soit plus frequemment dans un des deux groupes. Sur une population plus large, 2 variants sont associes au dT2, soit uniquement chez les individus obeses [mut1 : OR=3,25 (1,15–9,20), P=0,009] ou uniquement chez les individus non-obeses [mut2 : OR=1,34 (1,01–1,79), P=0,045]. Conclusion Nous avons identifie 2 variants peu frequents qui pourraient etre associes au dT2 chez les individus obeses et non obeses, respectivement. Une etude approfondie sur un plus grand nombre d'individus obeses est necessaire pour confirmer ces 1 res observations et analyser leurs effets metaboliques par rapport au statut obesite. La caracterisation fonctionnelle de ces variants doit etre etendue aux autres traits phenotypiques. Enfin, nous comptons etudier l'impact de ces variants sur l'expression et l'epissage alternatif d'HMGA1.
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p208 quels sont les facteurs genetiques associes au diabete de type 2 chez les marocains
Diabetes & Metabolism, 2010Co-Authors: Stephane Cauchi, Stephane Lobbens, Mohamed Chikri, F De Graeve, Jerome Delplanque, El Y Achhab, Philippe FroguelAbstract:Introduction Au Maroc, la prevalence de diabete de type 2 (dT2) est d’environ 10 % et est en constante augmentation. Ces dernieres annees, une trentaine de polymorphismes genetiques associes a cette maladie ont ete identifies dans les populations europeennes. Cependant, la plupart de ces polymorphismes ne sont pas des facteurs de risque chez les marocains, il est donc probable que d’autres variations genetiques soient specifiquement associes au dT2 dans cette population. Materiels et Methodes Nous avons donc realise une etude sur le genome entier chez 250 patients atteints de dT2 et 250 controles marocains afin de determiner les facteurs genetiques augmentant le risque de dT2 dans cette population. Le genotypage a ete effectue avec des puces BeadChip Human 1M Infinium d’Illumina, qui sont constituees de plus d’un million de marqueurs incluant des sondes de variation du nombre de copies d’ADN (VNC). Le logiciel PLINK a ete utilise pour realiser des analyses statistiques. Resultats Cette etude a tout d’abord permis de determiner la structure genetique de la population marocaine. Nous avons pu determiner que leur genome etait constitue d’environ un tiers de marqueurs specifiques au europeens, un tiers de marqueurs d’origine africaine et asiatique, et d’un tiers de marqueurs specifiques aux marocains. De plus, nous avons pu determiner que deux polymorphismes genetiques independants localises sur le chromosome 2 ont une valeur d’association significative (p = 10−7). Aucun de ces marqueurs n’est un facteur de risque chez les europeens. Enfin, nous confirmons que TCF7L2 est le seul gene associe au dT2, a la fois chez les europeens et les marocains. Conclusion Pour la premiere fois, une etude sur le genome entier a ete realisee sur une population d’Afrique du Nord, ce qui a permis d’identifier de nouveaux polymorphismes genetiques potentiellement associes au dT2. Cependant cette etude reste peu puissante et de nombreux faux-positifs devraient etre detecte. Il est donc necessaire de repliquer nos meilleurs resultats et, si possible, d’augmenter le nombre d’individus a analyser sur le genome entier.
B Balkau - One of the best experts on this subject based on the ideXlab platform.
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Insulin sensitivity and ethnic groups
Diabetes & metabolism, 2020Co-Authors: D Simon, M Bourgeon, B Balkau, E Eschwege, M A CharlesAbstract:Epidemiological surveys show a large variation of type 2 diabetes (dT2) prevalence from one country to another, suggesting ethnic discrepancies in insulin sensitivity. Many data seem to confirm this hypothesis. We will show them while concentrating on data provided by surveys performed in French-speaking countries. The mechanisms of the ethnic differences in insulin sensitivity are unclear and further insights are needed. More than genetic factors, environmental factors appear to be involved in the occurence of insulin resistance and dT2. The epidemic nature of obesity and subsequent dT2 in the world urges health authorities in each country to raise campaigns to promote changes in life style and nutritional habits before the announced pandemy of dT2 becomes reality.
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p292 relation entre controle glycemique et evenements cardiovasculaires ec dans le diabete de type 2 dT2 durant les 4 annees suivant l instauration d une insulinotherapie
Diabetes & Metabolism, 2014Co-Authors: B Balkau, Michel Marre, Nick Freemantle, Lawrence Blonde, F Calvigries, Nicolas Danchin, K Djaballah, P D HomeAbstract:Objectif Evaluer en pratique courante, la relation entre le controle glycemique et les evenements cardiovasculaires quatre ans apres l’instauration d’insuline chez des patients dT2 dans 12 pays en Europe, au Japon, et au Canada Patients et methodes Les patients dT2 ont ete suivis pendant 4 annees (± 6 mois). Des analyses multivariees de survie ont evalue les relations entre le controle glycemique pendant le suivi (une variable dependant du temps) et le MACE (Deces CV, IDM et AVC) et le MACE + (MACE plus revascularisation, amputation ou hospitalisation pour angor severe ou insuffisance cardiaque), en ajustant sur les facteurs lies a ces evenements. Resultats L’analyse portait sur 147 evenements et 2 984 patients dT2 pour le MACE et 289 evenements et 2 962 patients dT2 pour le MACE +. Le schema d’insuline et le taux d’HbA1c initiaux ne constituaient pas des facteurs predictifs. Le modele de Cox multivarie final retrouvait, comme facteurs independants pour les evenements du MACE + (p Conclusion Nous retrouvons une forte correlation entre maintien du controle glycemique et survenue d’evenements CV chez des patients dT2 debutant un traitement par insuline, apres prise en compte de certains facteurs explicatifs. Ainsi, un accroissement moyen de 1 % de HbA1c permet de predire une augmentation du risque d’evenements CV de 16–26 % chez ces patients inities a l’insuline en pratique courante.
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o61 le diabete de type 2 est responsable d anomalies chromosomiques somatiques en mosaiques qui sont pre cancereuses
Diabetes & Metabolism, 2013Co-Authors: Amelie Bonnefond, Loic Yengo, Stephane Lobbens, E Eury, B Balkau, G Charpentier, M Marre, Boris Skrobek, E Riboli, Philippe FroguelAbstract:Introduction Selon des resultats recents, l’âge entrainerait l’apparition d’anomalies chromosomiques somatiques en mosaiques (ACSM), c’est-a-dire la coexistence dans le sang de clones cellulaires ayant un caryotype distinct de celui present dans les autres cellules de la meme personne, qui predisent l’apparition de cancers (notamment hematologiques). Le diabete de type 2 (dT2) est considere comme une maladie causant une acceleration du vieillissement, et il est associe a une plus forte prevalence de tumeurs solides, lymphomes et leucemies. Pour tenter d’expliquer ce phenomene, nous avons evalue l’impact du dT2 sur l’apparition d’ACSM dans le sang. Materiels et methodes Nous avons analyse la presence d’ACSM (> 2Mb) dans l’ADN sanguin de 7 437 sujets (incluant 2 208 diabetiques de type 2 et 5 229 sujets controles) en utilisant des puces ADN de genotypage pangenomique de type « Metabochip » (Illumina). L’effet du dT2 sur l’occurrence d’ACSM detectees grâce a ces puces a ete evalue par une regression logistique ajustee a l’âge, au sexe, a l’indice de masse corporelle et a la stratification de la population (modelisee par cinq composantes principales). Resultats Nous avons trouve un effet fort et significatif du dT2 sur le risque d’ACSM (OR = 5,26 ; P = 5,12 × 10-5). L’association etait encore plus forte quand nous avons seulement analyse les patients diabetiques non obeses malgre la diminution de la puissance statistique (OR = 5,58 ; P = 4,88;× 10-5). Par ailleurs, les patients diabetiques porteurs d’ACSM ont une plus forte prevalence de complications diabetiques micro- et macro-vasculaires que les patients diabetiques non-porteurs (71,4 % versus 37,1 % ; P = 5,0 × 10-4). Conclusion Nous proposons que les formes les plus severes de dT2 peuvent favoriser le developpement d’ACSM dans le sang, ce qui pourrait contribuer a un risque plus fort de cancers (notamment hematologiques) chez les patients diabetiques de type 2.
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p132 des variants peu frequents dans le gene hmga1 pourraient etre associes au diabete de type 2
Diabetes & Metabolism, 2011Co-Authors: M Marquez, Stephane Lobbens, Philippe Froguel, B Balkau, M Huyvaert, Sidonie Vivequin, G Charpentier, Stephane CauchiAbstract:Introduction Des etudes anterieures ont montre l'importance d'un cofacteur de transcription nomme HMGA1 dans la regulation de l'expression du recepteur a l'insuline, INSR. En effet, les souris Hmga1–/– developpent une insulino-resistance associee a un phenotype proche du diabete de type 2 humain (dT2). Ces resultats sont egalement observes chez des patients porteurs de deletions dans la region 3'UTR d'HMGA1. La plupart des polymorphismes decouverts par les etudes sur le genome entier etant associes a un defaut de la cellule β pancreatique, l'insulino-resistance pourrait etre, en partie, due a des variants rares situes sur des genes cles, comme HMGA1. Materiels et methodes Sur une population francaise, nous avons sequence HMGA1 (exons, promoteur et UTR) chez 368 individus dT2 et 372 individus controles. Les mutations associees au dT2 ont ete genotypees par HRM (High Resolution Melting) sur un echantillon independant compose de 2478 individus dT2 et 3188 individus controles afin de confirmer ces associations. Resultats Sur les 77 mutations identifiees par sequencage, 4 variants ont ete retrouves soit uniquement chez les individus dT2 soit plus frequemment dans un des deux groupes. Sur une population plus large, 2 variants sont associes au dT2, soit uniquement chez les individus obeses [mut1 : OR=3,25 (1,15–9,20), P=0,009] ou uniquement chez les individus non-obeses [mut2 : OR=1,34 (1,01–1,79), P=0,045]. Conclusion Nous avons identifie 2 variants peu frequents qui pourraient etre associes au dT2 chez les individus obeses et non obeses, respectivement. Une etude approfondie sur un plus grand nombre d'individus obeses est necessaire pour confirmer ces 1 res observations et analyser leurs effets metaboliques par rapport au statut obesite. La caracterisation fonctionnelle de ces variants doit etre etendue aux autres traits phenotypiques. Enfin, nous comptons etudier l'impact de ces variants sur l'expression et l'epissage alternatif d'HMGA1.
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o25 les nouveaux genes associes au diabete de type 2 impact dans des populations non europeennes et mesure de leurs effets combines
Diabetes & Metabolism, 2008Co-Authors: Stephane Cauchi, B Balkau, G Charpentier, Sebastien Czernichow, David Meyre, Samy Hadjadj, Wolfgang Patsch, Mohamed Chikri, Benjamin Glaser, Robert SladekAbstract:Introduction Recemment, des etudes d’association sur le genome entier, realisees dans des populations d’origine europeenne, ont permis d’identifier et de valider de nouveaux polymorphismes hautement associes au diabete de type 2 (dT2). Cependant, l’impact de ces marqueurs dans des populations non europeennes ainsi que leurs effets combines restent meconnus. Resultats Dans une cohorte francaise de 3 295 diabetiques et 3 595 normo-glycemiques, une forte association avec le dT2 a ete retrouvee pour les polymorphismes de CDKAL1 (OR rs7756992 = 1.30, P = 2,3 x 10 -9 ), CKN2A/2B (OR rs10811661 = 0,74, P = 3.5 x 10 -8 ) et IGFBP2 (OR rs1470579 = 1,17, P = 0,0003). Ces resultats ont ete repliques dans les populations israelienne et autrichienne mais pas dans la population marocaine. Dans une autre cohorte independante francaise de taille plus modeste, des associations avec le dT2 ont aussi ete repliquees pour les polymorphismes de SLC30A8 (OR rs13266634 = 0,76, P = 0,03), LOC387761 (OR rs7480010 = 1,32, P = 0,04), MMP26 (OR rs2499953 = 2,45, P = 0,01), CXCR4 (OR rs932206 = 0,75, P = 0,03) et LOC646279 (OR rs1256517 = 1,44, P = 0,03). Dans l’ensemble des individus francais (4 232 diabetiques et 4 595 normo-glycemiques), IGFBP2 et CXCR4 semblent interagir de maniere synergique avec ( LOC38776 , SLC30A8 , HHEX ) et ( NGN3 , CDKN2A/2B ), respectivement. Le risque de dT2 augmente fortement quand plusieurs alleles a risque sont presents chez un individu (8,68 fois pour 14 % des diabetiques francais porteurs de 18 a 30 alleles a risque pour un OR allelique de 1,24). Avec une aire sous la courbe ROC de 0,86, seulement 15 genes sont donc necessaire pour fortement discriminer des individus francais a risque de dT2. Conclusion CDKAL1, IGFBP2 et CDKN2A/2B sont fortement associes au dT2 dans la population francaise et dans des populations originaires d’Europe Centrale. Cependant, d’autres genes pourraient aussi jouer un role dans certains groupes ethniques mais pas tous. Enfin, des genes semblent interagir ensemble et leurs effets combines augmentent fortement la susceptibilite au dT2, ouvrant des opportunites pour le developpement de tests genetiques de predisposition.
P Froguel - One of the best experts on this subject based on the ideXlab platform.
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o33 le profilage metabolomique precoce ameliore la prediction du diabete de type 2
Diabetes & Metabolism, 2015Co-Authors: Loic Yengo, P Froguel, Beverley Balkau, Abdelilah Arredouani, R Roussel, Fabrice Bonnet, Mario FalchiAbstract:Introduction L'identification des determinants precoces du diabete de type 2 (dT2) est un enjeu majeur en sante publique. Dans cette etude, nous nous interessons a l'association entre les profils metaboliques et l'incidence du dT2 dans une population francaise d'âge moyen. Materiels et methodes Quatre cent quatre-vingt-onze metabolites ont ete analyses dans cette etude. Ces metabolites furent mesures par la plateforme Metabolon de profilage metabolomique non-cible dans des echantillons de plasma provenant de 1 008 participants de la cohorte prospective DESIR. Tous les participants selectionnes dans ce design cas-cohorte etaient non-diabetiques a l'inclusion et l'incidence de dT2 a ete observee pour 231 sujets lors d'un suivi de 9 ans. L'association entre les niveaux de metabolites et l'incidence de dT2 a ete evaluee en utilisant un modele de regression de Cox ajuste pour l'âge, le sexe et l'IMC a l'inclusion. Resultats 12 metabolites parmi lesquels des hydrates de carbone, des acides amines et des lipides sont significativement associes a l'incidence du dT2 ( p -4 apres correction de Bonferonni). Parmi ces derniers, deux metabolites impliques dans le metabolisme de la leucine sont egalement significativement associes a l'incidence d'hyperglycemie (dT2 ou glycemie a jeun ≥ 5,6 mmol/L). Enfin des associations significatives ( p -8 ) ont ete observees entre trois de ces metabolites (mannose, 1,5-anhydroglucitol et isovalerylcarnitine) et des polymorphismes genetiques situes respectivement dans les regions des genes GCKR, DARS et SLC22A4. Lorsqu'ils sont ajoutes aux facteurs de risque cliniques, biologiques et genetiques connus du dT2, les metabolites identifies, ameliorerent significativement la discrimination entre les cas incidents et de controles (AUC sans metabolites: 0,8505 ; AUC avec metabolites: 0,8963 ; p = 3,9 × 10 -6 ). Conclusion Nos resultats montrent la complementarite entre les facteurs de risque cliniques et biologiques connus du dT2 et le profilage metabolomique et illustrent son interet potentiel precoce pour la prediction et la prevention du dT2. Declaration d’interet Les auteurs declarent ne pas avoir d'interet direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme prive, industriel ou commercial en relation avec le sujet presente.
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p128 identification de nouveaux polymorphismes genetiques associes au risque de diabete de type 2 chez les obeses et non obeses europeens
Diabetes & Metabolism, 2012Co-Authors: Stephane Cauchi, John R B Perry, Peter Almgren, Robert A Scott, Claudia Langenberg, Nicholas J Wareham, Leif Groop, Timothy M Frayling, P FroguelAbstract:Introduction L’obesite est un facteur de risque majeur du diabete de type 2 (dT2) mais l’indice de masse corporelle (IMC) varie sensiblement entre les patients dT2. C’est pourquoi, nous avons emis l’hypothese qu’en reduisant cette heterogeneite clinique, nous pourrions identifier de nouveaux variants genetiques associes a la maladie. Materiels et methodes Nous avons realise une etude pangenomique chez des europeens en comparant 2112 dT2 non obeses (IMC 2 ) et 4 123 dT2 obeses (IMC 30 kg/m 2 ) avec 54 412 controles non diabetiques qui n’etaient pas apparies pour l’IMC. Une replication des variants genetiques les plus associes au dT2 a ensuite ete effectuee chez 2 881 dT2 non obeses, 8 702 dT2 obeses et 18 957 controles non diabetiques. Resultats Un nouveau polymorphisme dans le gene LAMA1 etait plus frequent chez les dT2 non obeses que chez les non diabetiques (OR = 1,13 [1,09–1,18], P = 8,4×10-9) alors qu’il etait tres modestement associe au dT2 en comparant les patients obeses et les controles (OR = 1,03 [1,002 – 1,06], P = 0,04). Inversement, un polymorphisme dans le gene HMG20A etait plus frequent chez les dT2 obeses que chez les non diabetiques (OR = 1,11 [1,07–1,15], P = 1,3×10-8) alors que l’association etait tres modeste quand les dT2 non obeses etaient compares aux controles (OR = 1,09 [1,02–1,17], P = 0,015). De plus, nous avons montre que les variants genetiques de 29 des 36 loci valides par des etudes pangenomiques etaient plus associes au dT2 chez les non obeses que chez les obeses (P = 0,0002). Conclusion La prise en compte de l’IMC chez des patients dT2 a permis l’identification de nouveaux loci. L’impact des marqueurs genetiques du dT2 est plus important chez les non obeses que chez les obeses.
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Génétique du diabète de type 2 et de l’obésité : où en sommes-nous ? Que pouvons-nous en attendre ?
Médecine des Maladies Métaboliques, 2011Co-Authors: A Bonnefond, P FroguelAbstract:Le diabete de type 2 (dT2) et l’obesite sont des maladies multifactorielles a forte composante genetique. Le sequencage du genome humain et les cartes des variations de l’ADN ont recemment permis de tres grands progres dans la comprehension des bases genetiques de ces maladies. Les connaissances physiopathologiques du dT2 et de l’obesite ont ete revolutionnees par les avancees genetiques. Cette revue fait le point sur ces progres et presente les perspectives de medecine personnalisee ouvertes par le sequencage complet du genome de patients diabetiques ou obeses.
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o31 deux scores de risque genetique sont fortement associes aux variations de glycemie a jeun et a l incidence d hyperglycemie et de diabete de type 2 dans l etude prospective d e s i r
Diabetes & Metabolism, 2014Co-Authors: Martine Vaxillaire, Loic Yengo, Stephane Lobbens, G Rocheleau, E Eury, Olivier Lantieri, Michel Marre, Beverley Balkau, Amelie Bonnefond, Philippe FroguelAbstract:Introduction Les meta-analyses d'etudes d'association pan-genomique de cohortes de sujets diabetiques de type 2 et normoglycemiques ont confirme 65 marqueurs genetiques (SNPs) formellement associes au risque de diabete de type 2 (dT2) et 36 SNPs associes aux variations de glycemie a jeun (GaJ). Toutefois, les effets genetiques individuels des alleles-a-risque sont modestes, et n'expliquent qu'une faible part de l'heritabilite du dT2 (~10 %) et de la variance de GaJ (~5 %). Dans l'etude prospective D.E.S.I.R, nous avons teste l'effet de 2 scores de risque genetique (SRG) sur la variation de traits metaboliques, ainsi que sur l'incidence a 9 ans et la prevalence de dT2 et d'hyperglycemie a jeun (HG). Materiels et methodes 65 SNPs associes au dT2 (SRG-1) et 24 SNPs associes aux variations de GaJ (SRG-2 : 65 + 24 SNPs) ont ete genotypes par puce ADN Metabochip (iSelect-Illumina) chez les participants de D.E.S.I.R. Les SRG ont ete analyses chez 4 075 sujets non diabetiques (GaJ Resultats SRG-1 et SRG-2 sont associes a l'augmentation de GaJ (β=0,0011mmol/l/allele/an, p [SRG-1]=8,2×10 -5 et p [SRG-2]=6,0×10 -6 ) et a l'incidence de dT2 ou HG (HR [SRG-1]=1,03, p=4,3×10 -9 ; HR [SRG-2]=1,04, p=1,0×10 -16 ). Ces SRG sont aussi fortement associes a la prevalence finale de dT2 (OR [SRG-1]=1,13, p=1,9×10 -14 ) et dT2 ou HG (OR [SRG-2]=1,07, p=7,8×10 -25 ). Pour chaque SRG, les sujets appartenant au tertile superieur montrent un risque de dT2 significativement plus eleve (HR [SRG-1]=1,97, p=9,1×10 -4 ; HR [SRG-2]=1,71, p=9,5×10 -3 ) comparativement aux sujets du tertile inferieur. Conclusion Notre etude montre que deux SRG modelisant les effets genetiques des alleles-a-risque de dT2 seuls ou combines a ceux associes a l'augmentation de GaJ peuvent identifier les individus les plus a risque de dT2.
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o36 methylation de l adn dans le foie et diabete de type 2
Diabetes & Metabolism, 2014Co-Authors: Stephane Cauchi, Loic Yengo, Stephane Lobbens, E Eury, Mickael Canouil, Audrey Leloire, O Poulain, F Pattou, Philippe FroguelAbstract:Introduction Le foie joue un role majeur mais encore mal connu dans le risque de diabete de type 2 (dT2) dont l'heritabilite est en partie expliquee par des facteurs genetiques et epigenetiques. Notre projet a donc pour but d'identifier et de caracteriser des marqueurs epigenetiques du tissu hepatique associes au dT2. Patients et methodes Nous avons analyse les profils de methylation de l'ADN sur plus de 450 000 sites a l'aide d'une puce Infinium Human Methylation 450 BeadChip (Illumina) dans le tissu hepatique de 96 patients dT2 et 96 normoglycemiques francais apparies sur l'âge, l'IMC et le genre. Resultats La methylation globale, en considerant l'ensemble des sites analyses par la puce, n'etait pas differente entre les patients dT2 et les individus controles. Cependant, l'etude site par site a pu mettre en evidence 15 marqueurs epigenetiques potentiels du dT2 (p -7 ). Conclusion Nous avons mis en evidence les premiers marqueurs epigenetiques du dT2 dans le foie. Il est maintenant necessaire d'etablir si ces variations sont partagees entre les differents types cellulaires et de caracteriser les defauts fonctionnels associes.
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o61 le diabete de type 2 est responsable d anomalies chromosomiques somatiques en mosaiques qui sont pre cancereuses
Diabetes & Metabolism, 2013Co-Authors: Amelie Bonnefond, Loic Yengo, Stephane Lobbens, E Eury, B Balkau, G Charpentier, M Marre, Boris Skrobek, E Riboli, Philippe FroguelAbstract:Introduction Selon des resultats recents, l’âge entrainerait l’apparition d’anomalies chromosomiques somatiques en mosaiques (ACSM), c’est-a-dire la coexistence dans le sang de clones cellulaires ayant un caryotype distinct de celui present dans les autres cellules de la meme personne, qui predisent l’apparition de cancers (notamment hematologiques). Le diabete de type 2 (dT2) est considere comme une maladie causant une acceleration du vieillissement, et il est associe a une plus forte prevalence de tumeurs solides, lymphomes et leucemies. Pour tenter d’expliquer ce phenomene, nous avons evalue l’impact du dT2 sur l’apparition d’ACSM dans le sang. Materiels et methodes Nous avons analyse la presence d’ACSM (> 2Mb) dans l’ADN sanguin de 7 437 sujets (incluant 2 208 diabetiques de type 2 et 5 229 sujets controles) en utilisant des puces ADN de genotypage pangenomique de type « Metabochip » (Illumina). L’effet du dT2 sur l’occurrence d’ACSM detectees grâce a ces puces a ete evalue par une regression logistique ajustee a l’âge, au sexe, a l’indice de masse corporelle et a la stratification de la population (modelisee par cinq composantes principales). Resultats Nous avons trouve un effet fort et significatif du dT2 sur le risque d’ACSM (OR = 5,26 ; P = 5,12 × 10-5). L’association etait encore plus forte quand nous avons seulement analyse les patients diabetiques non obeses malgre la diminution de la puissance statistique (OR = 5,58 ; P = 4,88;× 10-5). Par ailleurs, les patients diabetiques porteurs d’ACSM ont une plus forte prevalence de complications diabetiques micro- et macro-vasculaires que les patients diabetiques non-porteurs (71,4 % versus 37,1 % ; P = 5,0 × 10-4). Conclusion Nous proposons que les formes les plus severes de dT2 peuvent favoriser le developpement d’ACSM dans le sang, ce qui pourrait contribuer a un risque plus fort de cancers (notamment hematologiques) chez les patients diabetiques de type 2.
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p132 des variants peu frequents dans le gene hmga1 pourraient etre associes au diabete de type 2
Diabetes & Metabolism, 2011Co-Authors: M Marquez, Stephane Lobbens, Philippe Froguel, B Balkau, M Huyvaert, Sidonie Vivequin, G Charpentier, Stephane CauchiAbstract:Introduction Des etudes anterieures ont montre l'importance d'un cofacteur de transcription nomme HMGA1 dans la regulation de l'expression du recepteur a l'insuline, INSR. En effet, les souris Hmga1–/– developpent une insulino-resistance associee a un phenotype proche du diabete de type 2 humain (dT2). Ces resultats sont egalement observes chez des patients porteurs de deletions dans la region 3'UTR d'HMGA1. La plupart des polymorphismes decouverts par les etudes sur le genome entier etant associes a un defaut de la cellule β pancreatique, l'insulino-resistance pourrait etre, en partie, due a des variants rares situes sur des genes cles, comme HMGA1. Materiels et methodes Sur une population francaise, nous avons sequence HMGA1 (exons, promoteur et UTR) chez 368 individus dT2 et 372 individus controles. Les mutations associees au dT2 ont ete genotypees par HRM (High Resolution Melting) sur un echantillon independant compose de 2478 individus dT2 et 3188 individus controles afin de confirmer ces associations. Resultats Sur les 77 mutations identifiees par sequencage, 4 variants ont ete retrouves soit uniquement chez les individus dT2 soit plus frequemment dans un des deux groupes. Sur une population plus large, 2 variants sont associes au dT2, soit uniquement chez les individus obeses [mut1 : OR=3,25 (1,15–9,20), P=0,009] ou uniquement chez les individus non-obeses [mut2 : OR=1,34 (1,01–1,79), P=0,045]. Conclusion Nous avons identifie 2 variants peu frequents qui pourraient etre associes au dT2 chez les individus obeses et non obeses, respectivement. Une etude approfondie sur un plus grand nombre d'individus obeses est necessaire pour confirmer ces 1 res observations et analyser leurs effets metaboliques par rapport au statut obesite. La caracterisation fonctionnelle de ces variants doit etre etendue aux autres traits phenotypiques. Enfin, nous comptons etudier l'impact de ces variants sur l'expression et l'epissage alternatif d'HMGA1.
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p208 quels sont les facteurs genetiques associes au diabete de type 2 chez les marocains
Diabetes & Metabolism, 2010Co-Authors: Stephane Cauchi, Stephane Lobbens, Mohamed Chikri, F De Graeve, Jerome Delplanque, El Y Achhab, Philippe FroguelAbstract:Introduction Au Maroc, la prevalence de diabete de type 2 (dT2) est d’environ 10 % et est en constante augmentation. Ces dernieres annees, une trentaine de polymorphismes genetiques associes a cette maladie ont ete identifies dans les populations europeennes. Cependant, la plupart de ces polymorphismes ne sont pas des facteurs de risque chez les marocains, il est donc probable que d’autres variations genetiques soient specifiquement associes au dT2 dans cette population. Materiels et Methodes Nous avons donc realise une etude sur le genome entier chez 250 patients atteints de dT2 et 250 controles marocains afin de determiner les facteurs genetiques augmentant le risque de dT2 dans cette population. Le genotypage a ete effectue avec des puces BeadChip Human 1M Infinium d’Illumina, qui sont constituees de plus d’un million de marqueurs incluant des sondes de variation du nombre de copies d’ADN (VNC). Le logiciel PLINK a ete utilise pour realiser des analyses statistiques. Resultats Cette etude a tout d’abord permis de determiner la structure genetique de la population marocaine. Nous avons pu determiner que leur genome etait constitue d’environ un tiers de marqueurs specifiques au europeens, un tiers de marqueurs d’origine africaine et asiatique, et d’un tiers de marqueurs specifiques aux marocains. De plus, nous avons pu determiner que deux polymorphismes genetiques independants localises sur le chromosome 2 ont une valeur d’association significative (p = 10−7). Aucun de ces marqueurs n’est un facteur de risque chez les europeens. Enfin, nous confirmons que TCF7L2 est le seul gene associe au dT2, a la fois chez les europeens et les marocains. Conclusion Pour la premiere fois, une etude sur le genome entier a ete realisee sur une population d’Afrique du Nord, ce qui a permis d’identifier de nouveaux polymorphismes genetiques potentiellement associes au dT2. Cependant cette etude reste peu puissante et de nombreux faux-positifs devraient etre detecte. Il est donc necessaire de repliquer nos meilleurs resultats et, si possible, d’augmenter le nombre d’individus a analyser sur le genome entier.
